A mialgia é um efeito adverso comum da terapia com estatina, mas o mecanismo subjacente é desconhecido. As estatinas podem reduzir os níveis de coenzima Q10 (CoQ10), que é um transportador de elétrons essencial no sistema de transporte de elétrons mitocondrial, prejudicando assim a função respiratória mitocondrial, levando potencialmente a mialgia.
Objetivos
Investigar se a mialgia induzida por estatina está associada à redução da concentração intramuscular de CoQ10 e à função respiratória mitocondrial prejudicada.
Métodos
Pacientes recebendo terapia com sinvastatina ( ou seja , estatina) (n = 64) foram recrutados, dos quais 25 apresentaram mialgia (grupo miálgico) e 39 não apresentaram sintomas de mialgia (grupo NS). Outros 20 tinham níveis elevados de colesterol no sangue não tratados (grupo de controle). Amostras de sangue e músculo foram obtidas. A concentração intramuscular de CoQ10 foi medida, e a função respiratória mitocondrial e a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) foram medidas. A atividade da citrato sintase (CS) foi usada como um biomarcador do conteúdo mitocondrial no músculo esquelético.
Resultados
A concentração intramuscular de CoQ10 foi comparável entre os grupos. A respiração ligada ao complexo mitocondrial II foi reduzida nos grupos estatina-miálgica e -NS em comparação com o grupo controle. Quando a respiração mitocondrial foi normalizada para a atividade CS, a taxa de respiração foi maior no grupo miálgico em comparação com os grupos NS e controle.
Coenzima Q10 da Becaps
– Melhorar a performance durante o exercício físico;
– Prevenir o envelhecimento precoce;
– Auxilia no fortalecimento do sistema imunológico;
– Possui propriedades antioxidantes reduzindo o estresse oxidativo;
– Protege a saúde do coração.
Terapia com estatina
A terapia com estatina é geralmente considerada segura e bem tolerada. No entanto, o uso de estatina tem sido associado ao desenvolvimento de efeitos adversos, incluindo desconforto muscular esquelético, dor e cãibras (miopatias) e, em casos muito raros, rabdomiólise.
Embora a mialgia induzida por estatina seja bem reconhecida como um efeito adverso da terapia com estatina, o mecanismo subjacente não é claro. A inibição da 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A pelas estatinas reduz o fluxo pela via do mevalonato, o que resulta na redução da síntese de colesterol. Como a coenzima Q10 (CoQ10), como o colesterol, é um produto final da via do mevalonato, é provável que a terapia com estatina reduza a síntese de CoQ10.
Como a CoQ10 é um transportador de elétrons essencial no sistema de transporte de elétrons mitocondrial, níveis reduzidos de CoQ10 podem prejudicar a função respiratória mitocondrial. As mitocôndrias existem em uma rede fortemente regulada que é altamente plástica e envolvida na regulação de vários processos metabólicos e celulares.
A terapia com estatina tem sido associada com plasticidade mitocondrial prejudicada e comprometimento de várias funções mitocondriais, incluindo biogênese mitocondrial reduzida e conteúdo (DNA mitocondrial), aumento da produção mitocondrial de ROS e capacidade antioxidante reduzida e tampão de cálcio.
O tamponamento de cálcio prejudicado foi associado à indução de apoptose pela ativação de caspases, e o uso de estatinas foi associado à quantidade reduzida da proteína antiapoptose do linfoma de células B 2 (Bcl-2) ( 17). Conduzimos um grande estudo transversal para investigar se a mialgia induzida por estatina está associada ao comprometimento da função respiratória mitocondrial e relacionada a níveis reduzidos de CoQ10 muscular.
Recrutamento
Homens e mulheres em prevenção primária com sinvastatina 40 mg/d foram recrutados por anúncios na mídia local, farmácias locais e consultórios de médicos de clínica geral locais. O processo de recrutamento é ilustrado na Fig. 1 ; teve início no início de 2014 e término em 2016. Os critérios de inclusão foram idade de 40 a 70 anos e índice de massa corporal de 25 a 35 kg/m 2. O grupo de controle foi recrutado usando critérios de inclusão semelhantes, mas com níveis de colesterol total no sangue e/ou lipoproteína de baixa densidade (LDL) de > 6,0 mmol/L ou > 3,5 mmol/L, respectivamente; e não recebendo nenhum tratamento hipolipemiante atual.
Sobre o Protocolo do estudo
Todos os participantes foram submetidos a 3 dias de testes em 14 dias. Os dias de teste foram separados por pelo menos 72 horas. Em todos os dias de teste, os participantes compareceram ao laboratório às 8h, após jejum noturno (a partir das 22h), mas a ingestão de água foi permitida.
Após coleta de sangue, foram obtidos espécimes de biópsia do músculo vasto lateral pela técnica da agulha de Bergstrom modificada para sucção ( 21 ) sob anestesia local (lidocaína 5%). Aproximadamente 40 mg de tecido muscular foram colocados em solução resfriada de preservação de amostra de biópsia [Biops; 100 mM CaK 2 EGTA, 100 mM K 2 EGTA, 5,77 mM Na 2 ATP, 6,56 mM MgCl 2 6H 2 O, 20 mM taurina, 15 mM Na 2fosfocreatina, 20 mM de imidazol, 0,5 mM de ditiotreitol e 50 mM de ácido 2-( N -morfolino)etanossulfônico] para medições da respiração mitocondrial, e aproximadamente 10 mg foram colocados em Tampão X (60 mM de sal de potássio 2-( N -morfolino) ácido etanossulfônico, 35 mM KCl, 7,23 mM K 2 EGTA, 2,77 mM CaK 2 EGTA, 20 mM imidazol, 0,5 mM ditiotreitol, 20 mM taurina, 5,7 mM Na 2 ATP, 15 mM Na 2 fosfocreatina, 6,56 mM MgCl 2 ·6H 2 O e H 2 O) para medição da produção de peróxido de hidrogênio (H2O2 ).
Respiração mitocondrial e produção de H2O2
Medições da respiração mitocondrial e produção de H2O2 foram feitas em fibras musculares permeabilizadas por saponina (50 µg/mL) em duplicata com hiperoxigenação, conforme descrito anteriormente.
Concentração de CoQ10 (plasmática e intramuscular)
A concentração intramuscular de CoQ10 foi medida por HPLC-ultravioleta (Shimadzu, Kyoto, Japão), conforme descrito em outro lugar. Resumidamente, 40 a 50 mg de tecido muscular congelado foram homogeneizados com hidroxitoulueno butilado (1 mL de 0,5 mg/mL), em seguida, 2 mL de etanol foram adicionados à amostra e agitados no vórtice por 30 segundos.
Análises espectrofotométricas
Análises espectrofotométricas foram realizadas para determinar as concentrações de: no plasma: glicose, lipídios (colesterol total, colesterol de lipoproteína de alta densidade, LDL, triglicerídeos, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase e CK; no tecido muscular: citrato sintase (CS) e A atividade da β -hidroxi acil-CoA desidrogenase foi analisada conforme descrito anteriormente.
Estatisticas
A análise de correlação de Pearson foi realizada para estabelecer a presença de correlações. GraphPad Prism (La Jolla, CA) foi usado para criar gráficos. Os dados são apresentados como média ± SEM e a significância estatística foi definida em P< 0,05. Os cálculos de potência foram feitos antes do início do estudo. A variação nas medidas funcionais mitocondriais de estudos anteriores de nosso laboratório foi usada nesses cálculos.
Resultados
As características dos participantes são apresentadas na Tabela 1 . Nenhuma diferença foi observada em idade, IMC, percentual de gordura, pressão arterial sistólica ou diastólica, Vo 2max ou níveis de CK, alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase, colesterol de lipoproteína de alta densidade, triglicerídeos, glicose ou HbA1c entre os três grupos. Os níveis de colesterol total e LDL foram maiores no grupo controle em comparação com ambos os grupos tratados com sinvastatina.
| Ao controle | NS | miálgico | |
|---|---|---|---|
| Nº de participantes (masculino/feminino) | 20 (11/09) | 39 (22/17) | 25 (15/10) |
| idade | 60 ± 2 | 63 ± 1 | 61 ± 1 |
| IMC, kg/m 2 | 28 ± 1 | 28 ± 1 | 29 ± 1 |
| Massa corporal magra, kg | 53 ± 2 | 53 ± 2 | 56 ± 2 |
| Gordo, % | 37 ± 2 | 35 ± 1 | 36 ± 2 |
| Vo 2max , mL O 2 /min/kg) | 29 ± 1 | 28 ± 1 | 27 ± 1 |
| Pressão arterial sistólica, mm Hg | 132 ± 4 | 138 ± 2 | 134 ± 3 |
| Pressão arterial diastólica, mm Hg | 84 ± 2 | 86 ± 1 | 82 ± 2 |
| mialgia a | 0 (0–2,3) | 0 (0–1) | 5 (2.3–7) b |
| Duração da terapia com estatina, não. de mo | |||
| 3–6 | — | 1 | 1 |
| 6–12 | — | 1 | 2 |
| >12 | — | 37 | 22 |
| Análise de sangue | |||
| CK, U/L | 170 ± 52 | 110 ± 9 | 116 ± 15 |
| CoQ10 (µg/L) | 868 ± 63 | 846 ± 28 | 882 ± 15 |
| ALAT, U/L | 22 ± 2 | 27 ± 2 | 23 ± 1 |
| ASAT, U/L | 25 ± 2 | 30 ± 2 | 26 ± 1 |
| Colesterol total, mmol/L | 5,9 ± 0,2b | 4,1 ± 0,1 | 4,3 ± 0,1 |
| HDL, mmol/L | 1,5 ± 0,1 | 1,5 ± 0,1 | 1,5 ± 0,1 |
| LDL, mmol/L | 4,2 ± 0,2 b | 2,4 ± 0,1 | 2,5 ± 0,1 |
| Triglicerídeos, mmol/L | 1,5 ± 0,2 | 1,0 ± 0,1 | 1,4 ± 0,2 |
| Glicose, mmol/L | 6,0 ± 0,1 | 6,2 ± 0,1 | 6,3 ± 0,2 |
| HbA1c, % | 5,54 ± 0,06 | 5,52 ± 0,05 | 5,58 ± 0,05 |
Os dados são relatados como média ± SEM, exceto os dados VAS, que são relatados como medianas com limites de confiança de 25% a 75% entre parênteses.
Abreviaturas: ALAT, alanina transaminase; ASAT, aspartato transaminase; HDL, lipoproteína de alta densidade; HbA1c, hemoglobina glicosilada.
uma Conforme medido pela VAS (cm).
b P < 0,001, diferente dos outros dois grupos.
Pontos fortes e limitações
Dois pontos fortes do estudo atual são o número de participantes investigados e que a CoQ10 foi medida no músculo esquelético em combinação com as diferentes medições mitocondriais ( ou seja , respiração e produção de ROS). As limitações do estudo incluem, é claro, o desenho transversal e não foram capazes de controlar se os pacientes tratados com sinvastatina nos dois grupos tratados tomaram seus medicamentos e se a adesão à medicação diferiu entre os dois grupos de tratamento.
Em conclusão, os achados deste estudo sugerem que a terapia com estatina está associada à redução da respiração ligada ao complexo II, e a mialgia induzida por estatina está associada a um aumento da capacidade respiratória intrínseca mitocondrial que não está relacionada aos níveis reduzidos de CoQ10 muscular. Pesquisas adicionais são necessárias para elucidar se as adaptações mitocondriais são causais ou contributivas para o desenvolvimento de mialgia induzida por estatinas.
Abreviaturas:
Bcl-2
linfoma de células B 2
IMC
índice de massa corporal
CK
creatina quinase
CoQ10
coenzima Q10
CS
citrato sintase
H2O2
peróxido de hidrogênio
LDL
lipoproteína de baixa densidade
mnSOD
manganês superóxido dismutase
NS
assintomático
ROS
espécies que reagem ao oxigênio
SOD
superoxido dismutação
EVA
escala analógica visual
Vo 2máx
consumo máximo de oxigênio
Fontes:
