Na década de 1930, o prêmio Nobel George Whipple propôs pela primeira vez que as proteínas teciduais, incluindo o músculo esquelético, existiam em um equilíbrio dinâmico com as proteínas plasmáticas circulantes. Isso desafiou a crença convencional de grupos metabólicos exógenos e endógenos separados.
Em uma década, foi demonstrado que os únicos derivados de proteínas essenciais e suficientes para manter a saúde e o equilíbrio de nitrogênio eram os aminoácidos (AAs) 8treonina, valina, leucina, isoleucina, lisina, triptofano, fenilalanina, metionina e histidina – os AAs “essenciais” (EAAs).
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Na década de 1970, o trabalho in vitro em preparações de músculo esquelético forneceu evidências de que o papel dos AAs pode não ser simplesmente como substratos para a síntese de proteínas, cada um tendo o potencial de limitar a síntese dependendo da disponibilidade e da contribuição relativa dos tecidos.
AAs como constituintes anabólicos da nutrição
Após a identificação dos efeitos anabólicos de uma refeição com macronutrientes mistos na promoção da síntese de proteína muscular (MPS) > 30 anos atrás (6 ) , logo foi demonstrado que os constituintes AA da proteína eram os constituintes anabólicos bioativos que são ambos necessário e suficiente para a estimulação da MPS.
Em contraste, arginina, glicina e serina [AAs não essenciais (NEAAs)] não recapitularam essa estimulação. É importante ressaltar que os EAAs não podem sofrer síntese de novo e devem ser adquiridos por meio da dieta, enquanto os NEAAs podem ser sintetizados por meio de interconversões de AA e vias de eliminação.
Talvez faça sentido fisiológico que o “sinal” para construir músculos (um processo que demanda energia devido às demandas de ATP do transporte de AA e ligação peptídica) indique a ingestão de alimentos contendo aqueles AAs que o corpo não pode produzir sozinho, predizendo simultaneamente a suficiência energética.
De todos os EAAs, a leucina tem um papel particularmente central na regulação da MPS. O fornecimento de uma pequena dose de leucina (3 g) para humanos demonstrou fornecer uma estimulação robusta da MPS, apesar da ausência de qualquer outro AA. Além disso, doses tão baixas quanto 1,7 g podem ser suficientes para maximizar a resposta anabólica do músculo em humanos adultos jovens.
A leucina (além da valina e isoleucina) é um BCAA, que, ao contrário dos outros EAAs, é metabolizado principalmente no músculo esquelético. Portanto, foi proposto que alguns dos metabólitos dos BCAAs poderiam ter atividade anabólica. O primeiro estágio do metabolismo da leucina é a transaminação reversível para seu cetoácido, α-cetoisocaproato (KIC), regulado pela enzima aminotransferase de cadeia ramificada.
Latência e Curso de Tempo de Respostas MPS a AAs
As respostas anabólicas à proteína/EAAs são dependentes da dose e de natureza transitória. É geralmente aceito que a resposta anabólica máxima à nutrição é alcançada por meio da ingestão de 20 a 40 g de proteína de alta qualidade, como carne (25 ) , proteína de soro de leite ( 8 ) ou 10 a 20 g de EAAs ( 26 ). No entanto, uma boa resposta à dose para quantidades crescentes de proteína é um tanto ofuscada por estudos que mostraram que o fornecimento de apenas 3 g de leucina isoladamente ( 17 ) ou alimentações de EAA enriquecidas com baixa dose de leucina ( 19) fornece uma resposta robusta, mesmo máxima, na MPS aguda.
Assim, parece mais provável que as potentes propriedades de sinalização anabólica da leucina (discutidas em mais detalhes posteriormente) sejam suficientes para maximizar o MPS a curto prazo por meio de um processo que usa EAAs intracelulares, potencialmente levando a uma diminuição nos pools intracelulares de EAA.
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A Chlorella é uma alga considerada como um superalimento.
Ao fornecer doses de EAAs além daquelas usadas como substratos para MPS (e para outros tecidos), o excesso de AAs circulantes é direcionado pelas vias de oxidação e síntese de uréia, com os esqueletos de carbono remanescentes sendo disponibilizados para gliconeogênese e cetogênese em outros tecidos . Esse retorno à linha de base dos AAs circulantes também parece ser dependente da dose, com doses mais altas exigindo maior tempo para o excesso de AA ser utilizado.
“Resistência anabólica” à nutrição de proteínas/AA na velhice
O papel dos AAs como principais reguladores do metabolismo da proteína muscular levou a um interesse crescente em aproveitar seu potencial anabólico inerente para mitigar a perda de massa e função muscular relacionada à idade.
O aumento da população idosa em todo o mundo levou ao aumento dos custos de saúde associados à fragilidade e problemas de saúde, levando a uma busca por fatores de risco potencialmente modificáveis, como comportamentos nutricionais.
A diminuição da massa muscular, como a que ocorre com o envelhecimento, tipicamente detectável a partir dos 60-70 anos de idade, reflete um déficit crônico no balanço protéico líquido no qual o MPS falha em igualar a quebra de proteína muscular (MPB) por um período prolongado. Os fatores contribuintes potenciais estão resumidos na Figura 1.
Não há diferenças detectáveis nas taxas de MPS em jejum entre homens velhos e jovens, sugerindo que este não é um fator importante. Em vez disso, há um enfraquecimento mensurável da resposta à alimentação com EAA em homens mais velhos (a chamada resistência anabólica), enquanto os efeitos anticatabólicos da secreção de insulina resultantes da ingestão de carboidratos/proteínas/EAA também são atenuados.
A taxa típica de progressão da sarcopenia (-0,9% de massa muscular/ano) representaria um balanço negativo médio de 10-4 % /h. Assumindo que MPS e MPB em jejum basal em indivíduos idosos e jovens são idênticos e toda a perda líquida de proteína ocorre durante o período pós-prandial, a taxa de perda não excederia 10 −3%/h.
Assim, as diferenças mensuráveis relacionadas à idade em MPS e MPB descritas acima devem realmente refletir apenas parte de uma mudança complexa relacionada à idade na proteostase do músculo esquelético que evita a perda rápida e catastrófica de outra forma prevista por respostas pós-prandiais detectavelmente comprometidas.
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Perfis de Absorção de AA como Determinante Suposto do Anabolismo Muscular
O perfil de aparência de proteínas/EAAs tem sido considerado importante na regulação do anabolismo da proteína muscular. Isso é especialmente verdadeiro no contexto de diferentes fontes de proteína dietética, que influenciam muito a cinética de absorção e a disponibilidade plasmática de AA.
No entanto, essa noção permanece controversa, com estudos falhando em fornecer evidências consensuais de um benefício de qualquer perfil de entrega único (consulte a Tabela 1 ). Além de terem diferentes taxas de absorção, o soro de leite e a caseína também têm AAs constituintes diferentes; o soro de leite fornece maiores quantidades de EAAs e, em particular, leucina, do que a caseína por grama de proteína.
Este último aspecto pode explicar a aparente capacidade superior da proteína de soro de leite para estimular a MPS quando comparada com a caseína; a composição ou dose de EAAs fornecidos (leucina em particular), em vez do perfil de entrega ou aparência do plasma, pode ser o principal determinante da resposta da MPS à alimentação.
TABELA 1
Resumo de estudos que comparam as respostas anabólicas em diferentes perfis de absorção de proteína/EAA 1
Uma alteração na cinética de digestão de proteínas também foi sugerida como um dos mecanismos que contribui para o embotamento anabólico observado com o envelhecimento. Os primeiros achados sugeriram que em adultos mais velhos o metabolismo esplâncnico pode ser alterado, levando a um aumento da extração de primeira passagem de AAs pelos tecidos esplâncnicos, com a consequência de que menos entra na circulação sistêmica e, portanto, menos está disponível para utilização em outras partes do corpo.
Fluxo Sanguíneo Microvascular Muscular como Determinante Potencial do Anabolismo Muscular
Outra grande área de interesse emergente é o impacto da ingestão de nutrientes na perfusão da microvasculatura muscular (o chamado fluxo nutritivo) no contexto da entrega de AAs aos transportadores de AA do sarcolema e o anabolismo do músculo esquelético resultante.
A relevância fisiológica das respostas do fluxo sanguíneo pós-prandial não é bem compreendida e continua sendo uma área ativa de pesquisa. Em homens jovens, o início gradual da aminoacidemia de baixa amplitude não conseguiu atingir um aumento detectável no volume sanguíneo microvascular muscular; ainda assim, a MPS foi idêntica quando comparada com um regime de alimentação que atingiu um rápido aminoacidemia e um aumento significativo no volume sanguíneo microvascular.
A perda do aumento pós-prandial na artéria femoral e no fluxo sanguíneo microvascular muscular com o avanço da idade pode comprometer a distribuição de EAA e a subsequente MPS em indivíduos mais velhos.
Regulação Molecular do Metabolismo de Proteínas do Músculo Esquelético por AAs na Juventude e Envelhecimento
Nas células do músculo esquelético (como em muitas outras células), certos EAAs não agem apenas como substratos ou blocos de construção para MPS, mas também como moléculas de sinalização para a maquinaria de tradução do mRNA. Os mecanismos pelos quais os EAAs estimulam as vias de sinalização intracelular em células não musculares e musculares têm sido um foco de pesquisa de longa data.
Embora mTORC1 seja claramente um nó central para detecção de EAA, os mecanismos proximais envolvidos em sua ativação permanecem incompletos. Sabe-se que as respostas da MPS aos EAAs são independentes da via de sinalização proximal da insulina no(s) nível(is) de fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteína quinase B, porque a inibição farmacológica desses constituintes não bloqueou a MPS estimulada por AA.
Da mesma forma, outras vias de sinalização bem caracterizadas a montante do mTORC1, como o complexo da esclerose tuberosa (TSC), foram investigadas. TSC é uma proteína ativadora de GTPase (GAP) para o homólogo de GTPase Ras enriquecido no cérebro (Rheb), que regula negativamente mTORC1 promovendo a hidrólise de Rheb-GTP, convertendo Rheb em sua forma inativa ligada a GDP.
Até onde sabemos, os estudos até o momento forneceram clareza insuficiente para identificar em detalhes o aparente nível de desregulação na detecção e sinalização de AA; no entanto, é improvável que isso se deva a diferenças na disponibilidade intracelular de AA após a ingestão de proteínas/EAAs em jovens em comparação com indivíduos mais velhos, porque as concentrações intracelulares de EAA são maiores em indivíduos mais velhos.
Quantificação das respostas anabólicas musculares à proteína/EAAs: diferentes abordagens e armadilhas
Grande parte do progresso recente na definição das respostas temporais do metabolismo da proteína muscular à nutrição e ao exercício foi possível graças aos avanços tecnológicos na sensibilidade, estabilidade e velocidade dos espectrômetros de massa [por exemplo, acoplamento de GC à proporção de isótopos de combustão MS e tandem MS (MS-MS)], adicionado à disponibilidade de marcadores AA marcados com isótopos estáveis (por exemplo, 13 C 6 Phe/ anel -D 5Fe); por isso, apresentamos brevemente alguns avanços tecnológicos em relação a esses métodos.
Limitações
O objetivo principal desta revisão foi descrever os mecanismos metabólicos e moleculares conhecidos que regulam as respostas à nutrição AA na juventude e no envelhecimento, com referência particular ao trabalho realizado no laboratório do autor sobre este tópico (ver Tabela 2 ).
MESA 2
Pontos-chave: metabolismo de proteínas do músculo esquelético humano em resposta à nutrição AA 1
| Pontos chave |
|---|
| Os EAAs (especialmente a leucina) são moduladores-chave do metabolismo do músculo esquelético, e existem mecanismos de detecção robustos que garantem a proteostase muscular eficaz durante a maior parte da vida. |
| Aminoacidemia rápida não é um pré-requisito para uma resposta anabólica pós-prandial adequada (máxima); mais provavelmente, as diferenças de composição nas fontes de proteína são fundamentais. |
| Um mecanismo sensível à dose, e não ao tempo, está por trás do início do estado de plenitude muscular. |
| A MPS pode ser maximizada com doses relativamente baixas de leucina ou suplementos enriquecidos com leucina. |
| A resistência anabólica a proteínas/EAAs é uma característica generalizada do envelhecimento. |
| A ingestão de EAAs modula o fluxo sanguíneo muscular para facilitar sua entrega na juventude, mas não na velhice; as intervenções que promovem a restauração do fluxo ainda não mostraram benefício. |
| Os mecanismos de detecção de EAA envolvem mTORC1 e sinalização dependente de Rag; há baixa proporcionalidade na atividade mTORC1 e MPS. A detecção de EAA pode ser prejudicada com o envelhecimento. |
| Avanços técnicos em MS analítica, medidas de fluxo microvascular de tecidos e técnicas modernas de biologia celular continuam a sustentar o progresso neste campo. |
AA, aminoácido; EAA, aminoácido essencial; MPS, síntese de proteína muscular; mTORC1, alvo mecanístico do complexo rapamicina 1; Rag, GTPase relacionada a Ras.
Fontes:
https://academic.oup.com/advances/article/7/4/828S/4642956?searchresult=1
