Existem evidências consideráveis de que doses farmacológicas do hormônio pineal, melatonina , são neuroprotetoras em diversos modelos de neurodegeneração , incluindo a doença de Parkinson.
O que é a Melatonina?
A melatonina é uma indoleamina endógena presente em diferentes tecidos, compartimentos celulares e organelas, incluindo mitocôndrias. Nas últimas décadas, entre as inúmeras funções da melatonina, os efeitos da indolamina nas NSCs, incluindo sobrevivência, proliferação, migração e diferenciação, foram extensivamente pesquisados.
A Melatonina é o principal produto secretor sintetizado e secretado pela glândula pineal e mostra uma ampla distribuição dentro de organismos filogeneticamente distantes de bactérias a humanos e uma grande versatilidade funcional.
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Mas o que o Melatonina pode fazer por mim?
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- Melhora a qualidade do sono;
- Ajuda na indução do sono.
O que são células-tronco(NSCs)?
As células-tronco neurais (NSCs) são células multipotentes que são capazes de se autorreplicar e se diferenciar em neurônios, astrócitos ou oligodendrócitos no sistema nervoso central (SNC). NSCs são encontrados em duas regiões principais no cérebro adulto: a zona subgranular (SGZ) no giro denteado do hipocampo (DG) e a zona subventricular (SVZ).
A recente descoberta de NSCs no cérebro de mamíferos adultos promoveu uma infinidade de estudos translacionais e pré-clínicos para investigar novas abordagens para a terapia de doenças neurodegenerativas.
Recentemente, evidências experimentais acumuladas mostraram que a melatonina desempenha um papel importante nas NSCs, incluindo sua proliferação, diferenciação e sobrevivência, que são moduladas por muitos fatores, incluindo a via de sinalização MAPK/ERK, acetilação de histonas, fatores neurotróficos, fatores de transcrição e genes apoptóticos . O objetivo desta revisão é resumir os efeitos benéficos da melatonina em NSCs e ainda discutir o uso potencial de melatonina e seus derivados ou análogos no tratamento de doenças neurodegenerativas do SNC.
Funções das células-tronco
NSCs se desenvolvem em novos neurônios, astrócitos e oligodendrócitos em processos sucessivos de proliferação, migração e diferenciação e a neurogênese ocorre ao longo de toda a vida no cérebro de mamíferos. No embrião inicial, as células-tronco embrionárias (CTEs) recebem o sinal de diferenciação e, então, a formação do mesoderma, endoderma e ectoderma é guiada.
Existe um tipo de células ectodérmicas especificadas neuralmente conhecidas como as primeiras NSCs dentro da ectoderme, que são chamadas de células neuroepiteliais e as células neuroepiteliais no telencéfalo mais tarde se desenvolvem em células gliais radiais na zona ventricular (VZ).
Nos estágios iniciais, as células sofrem rápida expansão através de divisões simétricas para gerar um pool de células-tronco e então iniciam a autorrenovação por meio de divisões assimétricas, gerando uma célula precursora neuronal comprometida e uma célula filha idêntica à mãe.
Assemelhando-se às células amplificadoras de trânsito em muitas linhagens adultas, as células neuronais comprometidas podem sofrer outras divisões simétricas antes da diferenciação e, portanto, são chamadas de células precursoras neurais (NPCs).
Ao longo das divisões das células-tronco, as células gliais radiais permanecem na região do VZ enquanto os precursores comprometidos criados migram do VZ para uma região proliferativa secundária sobrejacente chamada zona subventricular (SVZ), onde podem sofrer um pequeno número de divisões simétricas antes diferenciando-se em células neuronais ou gliais.
NSCs ou células precursoras neurais (NPCs) em SGZ e SVZ participando continuamente da neurogênese e gliogênese em condições normais e patológicas. A terapia baseada em NPCs tem sido considerada uma abordagem terapêutica promissora para proteger e restaurar o SNC danificado, o que foi reforçado pela descoberta de benefícios potenciais de NSCs em vários modelos animais de várias doenças neurais, como acidente vascular cerebral, doença de Parkinson (DP) e Doença de Alzheimer (DA).
No entanto, uma grande porcentagem de neurônios gerados por NSCs morre durante as primeiras duas semanas, e apenas alguns deles sobrevivem por um período de tempo relativamente longo, apesar da contínua neurogênese e gliogênese. Desta forma,
Durante o dia, o nível de secreção de melatonina é muito baixo (abaixo de 10 pg/mL), mas a concentração exibe valores mais altos (aumento de 10 a 15 vezes, até 120 pg/mL) durante a noite. Este ritmo circadiano está presente em todos os organismos vivos. Por exemplo, nos seres humanos, o ritmo desenvolve-se durante os primeiros meses de vida e atinge a sua maior magnitude entre os 4 e 7 anos de idade e depois diminui. Consequentemente, o nível de melatonina varia durante a vida.
No período fetal, o feto usa a melatonina materna que atravessa a placenta e o nível de melatonina aumenta desde o nascimento até um pico por volta da puberdade, e depois diminui em indivíduos de meia-idade e idosos.
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Além de suas múltiplas funções fisiológicas, muita atenção tem sido atraída para a ação antioxidante da melatonina. Estudos indicaram que a melatonina preveniu a morte celular neuronal induzida por toxinas, como 6-hidroxidopamina, íon 1-metil-4-fenilpiridínio (MPP+), anfetamina, proteína β-amilóide (Aβ) e ácido caínico por meio de seus mecanismos de eliminação de radicais livres. Assim, a melatonina foi proposta como um hormônio que poderia desempenhar um papel no desenvolvimento de doenças associadas a danos oxidativos.
Evidências abundantes mostram que a melatonina tem inúmeras funções em células-tronco mesenquimais (MSCs), uma população heterogênea de elementos multipotentes residentes em tecidos como medula óssea, músculo e tecido adiposo, que estão envolvidos principalmente em processos de desenvolvimento e regeneração, reparo e restauração de tecidos.
Os papéis da melatonina no compromisso da linhagem MSC e na diferenciação adipogênica, bem como seu mecanismo, são bem discutidos em uma revisão publicada recentemente. Muito recentemente, vários relatórios indicaram as potenciais aplicações clínicas da melatonina em MSCs para tratar a lesão renal, cistite intersticial aguda e também isquemia cerebral).
Efeitos da melatonina em NSCs
A sobrevivência, proliferação e diferenciação e também a migração de NSCs são muito importantes para suas funções no cérebro em desenvolvimento ou adulto, bem como nas condições patológicas. Evidências abundantes demonstraram que a melatonina desempenha papéis importantes nesses aspectos.
Os mecanismos da melatonina regulando as atividades de proliferação e diferenciação de NSCs
Estudos de várias fontes indicam que a melatonina exerce a regulação de NSCs através de diferentes mecanismos envolvendo receptores de melatonina, sinalização MAPK/ERK, acetilação de histonas, fatores neurotróficos, fatores básicos de hélice-alça-hélice (bHLH).
Derivados e análogos da melatonina
Uma vez que a melatonina desempenha um papel importante no crescimento e diferenciação de NSC, os compostos à base de melatonina podem apresentar um perfil neurogênico de suma importância na busca de novas terapias para DA ou outras doenças neurodegenerativas e doenças do neurodesenvolvimento. No entanto, questões farmacocinéticas, como biodisponibilidade oral limitada e tempo de meia-vida curto, limitam seu uso. Assim, para projetar e síntese de análogos de melatonina, especialmente, os derivados multi-alvo com PD/PK melhorados
Perspectivas e conclusões
NSCs são progenitores auto-renováveis que são capazes de adquirir um fenótipo neuronal ou glial. Como tal, o transplante de NSC pode servir como uma abordagem terapêutica potencial para várias doenças neurodegenerativas. No entanto, as células-tronco enxertadas em modelos de doenças neurodegenerativas têm baixas taxas de sobrevivência e podem não adquirir o fenótipo desejado. Portanto, o transplante de células-tronco pode se beneficiar do tratamento combinado com compostos que melhoram a integração e diferenciação do enxerto.
Fontes:
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0006899305015404
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303720715301131
