Nos mamíferos, existem dois tipos distintos de adipócitos marrons em termos de desenvolvimento; o BAT clássico ou constitutivo que surge durante a embriogênese e o tecido adiposo bege que é recrutado após o nascimento no tecido adiposo branco (WAT) é um processo chamado de escurecimento ou Browning.
A pandemia de obesidade em curso gera uma necessidade constante de desenvolver novas estratégias terapêuticas para restaurar o equilíbrio energético. Portanto, o conceito de ativar o tecido adiposo marrom (BAT) para aumentar o gasto de energia foi revivido.
A pesquisa dos últimos anos aumentou significativamente nossa compreensão dos mecanismos envolvidos na ativação do BAT e no escurecimento do WAT.
O potencial terapêutico de algumas dessas estratégias também foi testado em humanos. Nesta revisão, resumimos os conceitos atuais sobre potenciais alvos terapêuticos no processo de ativação do BAT e do escurecimento do WAT e as estratégias disponíveis para alcançá-los.
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Introdução
Em recém-nascidos, a termogênese sem tremores no tecido adiposo marrom (BAT) desempenha um papel significativo na manutenção da temperatura corporal, enquanto em indivíduos mais velhos esse mecanismo parece ser menos pronunciado, pois acredita-se que o BAT desapareça com a idade.
No entanto, o desenvolvimento de modernas técnicas de imagem, como a tomografia por emissão de pósitrons (PET), permitiu a localização de depósitos de BAT em várias áreas do corpo de adultos.
Também foi descoberto que células semelhantes a adipócitos marrons podem ser dispersas no tecido adiposo branco (WAT). Além disso, a quantidade de BAT correlaciona-se positivamente com o gasto energético, e em indivíduos obesos é significativamente menor do que em indivíduos magros.
Tipos de tecido adiposo e sua função
O tecido adiposo (TA) é um órgão formado por diferentes células localizadas na matriz intercelular. Essas células incluem adipócitos, pré-adipócitos, células-tronco adiposas (ASCs), fibroblastos, bem como células endoteliais, nervosas e imunes cujas interações decidem sobre a homeostase do AT.
Os adipócitos bege são histologicamente muito semelhantes ao cBAT e equivalentes em seu potencial termogênico (tanto em animais quanto em humanos); no entanto, eles expressam marcadores genéticos característicos que os distinguem dos adipócitos cBAT e WAT.
Browning do tecido adiposo
A origem do desenvolvimento do rBAT é distinta do cBAT. Ocorre por duas vias diferentes, dependendo do depósito de gordura: seja por indução de diferenciação de células progenitoras de adipócitos ou por transdiferenciação de adipócitos maduros brancos para marrons.
Células progenitoras de adipócitos humanos
Células progenitoras de adipócitos humanos (APCs, também conhecidas como células-tronco adiposas, ASCs) residentes na fração vascular estromal do WAT podem se diferenciar em adipócitos brancos, marrons e bege.
Os adipócitos brancos surgem de APCs que não expressam o fator miogênico 5 (Myf-5), enquanto os adipócitos marrons, de precursores que expressam Myf-5-88 que possuem assinaturas de expressão gênica específicas preditivas do potencial termogênico de adipócitos maduros.
Várias linhas de evidência sugerem que o escurecimento WAT também depende da atividade adequada de citocinas derivadas de eosinófilos (ou seja, sinalização de interleucina (IL) 4/IL-13), que é necessária para a ativação alternativa de macrófagos M2 anti-inflamatórios.
Mecanismo envolvido no escurecimento e atividade do tecido adiposo
A estimulação adrenérgica é crucial para o início das vias termogênicas, e os nervos simpáticos inervam abundantemente o BAT e o WAT.
A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) também desempenha um papel essencial na regulação da estimulação simpática do escurecimento do WAT e da termogênese do BAT. Em resposta a um balanço energético negativo, a AMPK muda os processos intracelulares para aqueles que visam a produção de ATP.
Papel da metaflamação na regulação da atividade WAT Browning e BAT
Tanto em humanos quanto em animais experimentais, a obesidade está associada a níveis séricos permanentemente elevados de marcadores inflamatórios. Esse estado inflamatório crônico de baixo grau associado à adiposidade excessiva é chamado de metaflamação.
A patogênese da metaflamação é composta e ainda objeto de investigações. Resumidamente, a supernutrição leva ao excesso de ácidos graxos livres (AGL) na circulação que, juntamente com o acúmulo de lipídios nos tecidos, provoca profundas alterações no metabolismo celular.
Em resumo, embora o WAT seja o lado primário da metaflamação, o estado inflamatório crônico tem efeitos deletérios na função termogênica do BAT. Além disso, a sinalização pró-inflamatória local no tecido adiposo branco prejudica seu escurecimento.
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Conclusão
A maioria das estratégias de escurecimento WAT propostas são confirmadas em modelos in vitro em linhas celulares, bem como em modelos animais de obesidade geneticamente determinada e/ou induzida por dieta.
Infelizmente, até hoje, poucas dessas estratégias encontraram aplicação na indução de escurecimento de WAT e ativação de BAT em humanos. Entre as prováveis causas dessas discrepâncias, devem-se considerar primeiramente as diferenças nos mecanismos reguladores da termogênese e seu papel no gasto energético corporal em humanos e roedores.
Os modelos animais também sugerem que os depósitos WAT podem diferir em sua capacidade de escurecimento; portanto, identificar as populações de células distintas em depósitos WAT humanos que podem dar origem a células de gordura bege termogenicamente ativas pode ser crucial para o desenvolvimento de estratégias bem-sucedidas.
Continue essa leitura sobre relação tecido adiposo marrom e a obesidade.