A adenosina é amplamente aceita como uma importante substância reguladora do sono. Figura ilustra uma linha do tempo de descobertas importantes selecionadas em modelos humanos e animais que se acumularam ao longo do século passado, fornecendo evidências de um papel da adenosina na regulação do sono-vigília.
Hoje sabemos que nas doses de consumo humano habitual, as metilxantinas cafeína, teofilina e paraxantina atuam como antagonistas dos receptores de adenosina, e que as diferenças individuais semelhantes a traços nos efeitos da cafeína no sono têm uma base biológica em variantes genéticas que codificam receptores de adenosina.
A ligação entre as ações da adenosina e os marcadores eletroencefalográficos (EEG) da homeostase do sono foi feita através de experimentos, nos quais foi observada uma notável semelhança entre as respostas do EEG do sono aos análogos da adenosina e o perfil espectral do EEG do sono após vigília prolongada. Por outro lado, tanto em ratos quanto em humanos, a cafeína atenuou os marcadores EEG da homeostase do sono após a privação do sono na vigília e no sono.
Experimentos mais recentes indicaram que a adenosina também pode afetar o relógio circadiano e a interação entre o relógio circadiano e os mecanismos homeostáticos do sono. Em humanos, aproximadamente 200 mg de cafeína ingerida no início da noite atrasou o ritmo endógeno da melatonina em cerca de 40 minutos, quase metade do atraso causado pela exposição à luz brilhante na hora de dormir.
Origem, transporte e metabolismo da adenosina
As concentrações intra e extracelulares de adenosina são rigidamente controladas por processos regulatórios complexos que dependem do estado metabólico de neurônios e astrócitos. Enzimas e transportadores específicos catalisam a formação e a quebra de adenosina de e para ATP (via difosfato de adenosina [ADP] e monofosfato de adenosina [AMP]) e S-adenosilomocisteína e controlam a liberação e a captação dessas moléculas do espaço extracelular. A principal fonte de adenosina extracelular é o produto catalítico de 5′-ecto-nucleotidases (5′-ENs) que degradam os nucleotídeos de adenina (ATP) liberados juntamente com o glutamato em adenosina.
A liberação de ATP e glutamato de astrócitos ativados tem sido chamada de “gliotransmissão” e é desencadeada por Ca 2+ astroglialsinais em proporção à necessidade de sono. A adenosina quinase (AdK) controla efetivamente a concentração intra e extracelular de adenosina pela fosforilação da adenosina em AMP. Níveis elevados de adenosina extracelular também são reduzidos pela adenosina desaminase (ADA) ou levados para o compartimento intracelular por transportadores de nucleosídeos equilibrados bidirecionais (ENTs 1-4).
Representação esquemática simplificada da formação, transporte e metabolismo da adenosina em uma sinapse tripartida hipotética que consiste em um terminal pré-sináptico, uma espinha pós-sináptica e um astrócito. Apenas os processos e caminhos selecionados mencionados no texto são mostrados.
A adenosina fornece um sinal de feedback neuroquímico para a homeostase do sono?
A adenosina é um produto de decomposição da depleção de ATP no cérebro. Os níveis de ATP nas regiões cerebrais ativas em ratos são elevados durante o sono espontâneo e reduzidos durante a privação do sono. Após atividade neuronal prolongada durante a vigília, o ATP se acumula no espaço extracelular e é degradado por 5′-EN em adenosina.
Em várias regiões do cérebro, a estimulação dos receptores de adenosina A 1 deprime a liberação de glutamato, reduzindo a amplitude das correntes pós-sinápticas.
A estimulação farmacológica dos receptores A 1 e A 2A com agonistas específicos aumenta o sono de ondas lentas e a atividade de ondas lentas do EEG (SWA; potência espectral na faixa de ~1–4 Hz) no sono NREM.
Com base em dados obtidos de amostragem cerebral e microdiálise em ratos, parece que na transição do repouso para a fase ativa ocorre um aumento abrupto da adenosina, em paralelo com a mudança abrupta na quantidade de sono e vigília.
A forma da curva se assemelha a uma onda quadrada com um período de 24 horas, enquanto uma onda triangular, com um pico no início da fase de repouso e um pico no final, seria esperada com base na forma das mudanças. em EEG SWA.
A cafeína interfere na homeostase do sono?
Efeitos da administração aguda de cafeína no sono.
A cafeína é um potente antagonista do receptor de adenosina com afinidade aproximadamente igualmente alta para ambos os receptores A1 e A2A . O trabalho em camundongos forneceu fortes evidências de que a cafeína promove a vigília principalmente pelo bloqueio do subtipo A 2A dos receptores de adenosina. Enquanto a cafeína (na dose de 15 mg/kg) falhou em interromper o sono em camundongos com função do receptor A 2A geneticamente abolida , o estimulante promoveu a vigília em camundongos selvagens, bem como em camundongos transgênicos sem receptores A 1 funcionais.
Até onde sabemos, não existe atualmente nenhuma evidência que sugira um mecanismo compensatório no EEG dentro de um episódio de sono após a ingestão de cafeína (como um rebote de SWA no segundo ou terceiro ciclo de sono compensando uma redução de SWA induzida por cafeína no primeiro sono ciclo ou dados sugerindo diferenças de SWA induzidas por cafeína no final do sono noturno).
Durante a ingestão diária de cafeína, a situação muda. Conforme resumido, a presença contínua de cafeína e seu principal metabólito paraxantina provavelmente desencadeiam alterações no sistema de adenosina, que por sua vez pode afetar o sono. Investigar os efeitos da ingestão diária regular em humanos é desafiador, porque ainda não está claro por quanto tempo um indivíduo deve se abster de cafeína para atingir um estado que não seja mais confundido pela ingestão anterior.
Efeitos da cafeína na sonolência subjetiva
Diferenças entre a ingestão aguda e crônica de cafeína também foram observadas na sonolência autorrelatada. Dependendo da duração da abstinência anterior e do nível real de pressão do sono, a cafeína pode reduzir as estimativas subjetivas de sonolência. Esses efeitos são particularmente proeminentes quando a administração de cafeína ocorre após >24 h de abstinência e quando a pressão do sono é alta (ou seja, durante a privação do sono ou após a restrição do sono).
A adenosina influencia o funcionamento do relógio circadiano?
O marcapasso circadiano central, localizado nos núcleos supraquiasmáticos (SCN) do hipotálamo, é o principal regulador das mudanças diárias na fisiologia e no comportamento, incluindo o sono. A luz é o sincronizador mais poderoso do relógio circadiano. A informação de luz atinge o NSQ através do trato retino-hipotalâmico, que libera glutamato em seus terminais nervosos.
Portanto, a privação do sono pode reduzir a capacidade de mudança de fase do marcapasso circadiano, diminuindo a força do sinal fótico do trato retino-hipotalâmico, por meio do bloqueio da liberação de glutamato. A inibição é reduzida pela cafeína e, portanto, provavelmente causada por um mecanismo adenosinérgico. A conclusão seria que a pressão homeostática do sono devido ao aumento da vigília é traduzida em aumento dos níveis de adenosina no SCN, o que reduz a capacidade de resposta à luz do relógio circadiano em mamíferos no lado de entrada do relógio circadiano.
A cafeína influencia o funcionamento do relógio circadiano?
a administração aguda de cafeína pode aumentar a resposta de mudança de fase à luz em animais. No entanto, as evidências sobre seu potencial para mudar o tempo ou alterar a amplitude do relógio circadiano independentemente da luz são fracas.
Conclusão
A partir das evidências disponíveis, pode-se concluir que a adenosina provavelmente está envolvida na resposta homeostática adaptativa à duração anterior do sono e da vigília, pois seus níveis aumentam durante a privação do sono e diminuem durante o sono de recuperação. Sob condições de vigília prolongada, é provável que a adenosina esteja envolvida na indução de um aumento subsequente na duração do sono NREM e no EEG SWA do sono NREM.
Fontes: